Персонализирана mRNA терапия срещу рак постигна важен пробив в клиничните изпитвания. Intismeran autogene на Moderna и MSD (Merck в САЩ и Канада), комбинирана с имунотерапията Keytruda (pembrolizumab), е постигнала положителни резултати във фаза III при пациенти с високорисков меланом след хирургично отстраняване на тумора.
Това е първият положителен резултат от рандомизирано изпитване фаза III за индивидуализирана неоантигенна терапия и за mRNA-базирана противоракова ваксина. Изпитването INTerpath-001 е изпълнило основната си крайна цел за преживяемост без рецидив, както и ключовата вторична цел за преживяемост без далечни метастази.
Какво показва фаза III
В международното изпитване са участвали над 1100 пациенти с напълно хирургично отстранен меланом в стадии IIB–IV и висок риск заболяването да се върне.
Пациентите са получавали персонализираната mRNA терапия заедно с Keytruda или стандартна терапия с Keytruda без персонализираната ваксина.
Комбинацията е довела до статистически значимо и клинично значимо подобрение както по отношение на риска от рецидив, така и на появата на далечни метастази спрямо Keytruda самостоятелно.
Точните проценти от фаза III все още не са публикувани. Moderna и MSD съобщават само основните резултати и планират да представят пълните данни на предстоящ медицински конгрес. Затова на този етап не е коректно ефектът от новото изпитване да се представя с конкретен процент.
Предишните резултати показаха 49% по-нисък риск от рецидив или смърт
Има обаче дългосрочни данни от предходното изпитване фаза IIb.
След приблизително пет години проследяване комбинацията от intismeran autogene и Keytruda е показала 49% намаляване на риска от рецидив или смърт спрямо Keytruda самостоятелно.
Рискът от появата на далечни метастази или смърт е бил намален с 59%. Този ефект се е запазил при продължителното проследяване на пациентите.
Тези числа не трябва да се смесват с новите резултати от фаза III – те идват от по-ранното изпитване. Именно успешното потвърждение във фаза III сега е голямата новина.
Ваксината се създава индивидуално за всеки пациент
Intismeran autogene, известна в разработката и като mRNA-4157 или V940, е съществено различна от традиционните ваксини.
След хирургичното отстраняване на тумора се анализира неговият генетичен материал. Учените идентифицират мутации, които са специфични за раковите клетки на конкретния пациент.
След това се създава индивидуална mRNA молекула, която може да кодира до 34 специфични за тумора неоантигена. Целта е имунната система да бъде „обучена“ да разпознава тези молекулярни характеристики и по-ефективно да атакува останали ракови клетки.
Защо се комбинира с Keytruda?
Keytruda (pembrolizumab) е моноклонално антитяло срещу PD-1 и принадлежи към т.нар. checkpoint inhibitors.
Раковите клетки могат да използват контролни механизми на имунната система, за да потиснат активността на Т-клетките срещу тях. Блокирането на PD-1 може да освободи част от тази имунна спирачка.
Идеята на комбинацията е двата подхода да действат допълващо: персонализираната mRNA терапия показва на имунната система кои специфични туморни характеристики да разпознава, а pembrolizumab подпомага Т-клетките да запазят противотуморната си активност.
Защо резултатът се определя като исторически
Идеята за противоракови ваксини съществува от десетилетия, но разработването на ефективна терапия е изключително трудно.
Ракът не е един-единствен биологичен противник. Дори при двама пациенти с един и същи тип тумор могат да съществуват различни мутации и различни неоантигени.
Персонализираният подход се опитва да реши именно този проблем – вместо една универсална ваксина за всички пациенти се създава терапия според молекулярния профил на конкретния тумор.
Фаза III е особено важна, защото показва, че тази концепция може да работи не само в малки ранни проучвания, а и в голямо рандомизирано клинично изпитване. Това е причината специалисти да определят резултата като повратна точка за персонализираните противоракови ваксини.
Какво означава резултатът за пациентите?
Терапията все още не е одобрена като стандартно лечение. Положителната фаза III означава, че е преодоляна една от най-важните клинични стъпки преди евентуално регулаторно одобрение.
Moderna и MSD планират да обсъдят данните с американската FDA и други регулаторни органи. Преди окончателна оценка ще бъдат важни пълните данни за размера и продължителността на ползата, безопасността и по-дългосрочната преживяемост.
Не става дума за ваксина, която предотвратява меланома
Терминът „ваксина срещу рак“ лесно може да бъде разбран неправилно.
Intismeran autogene не е профилактична ваксина, която здрав човек получава, за да предотврати появата на меланом.
Тя е терапевтична персонализирана ваксина за пациенти, които вече са имали меланом. Във фаза III туморът е бил хирургично отстранен, а терапията се използва адювантно с цел да се намали вероятността заболяването да се появи отново или да образува далечни метастази.
Технологията вече се изследва и при други видове рак
Значението на резултата може да надхвърли лечението на меланома.
Moderna и MSD развиват програмата за индивидуализирана неоантигенна терапия при множество солидни тумори. Клинични изпитвания се провеждат или са започнали при:
- недребноклетъчен рак на белия дроб;
- рак на бъбрека;
- рак на пикочния мехур;
- кожен плоскоклетъчен карцином;
- други солидни тумори.
В момента се провеждат няколко изпитвания фаза II и III на платформата.
Какво още не знаем
Въпреки значението на резултата е рано да се говори за революция в лечението на всички видове рак.
Меланомът има сравнително високо мутационно натоварване и често образува множество неоантигени, което го прави особено подходящ за имунотерапевтични подходи. Не е сигурно, че същата ефективност ще бъде постигната при тумори с различна биология.
Остават и практически въпроси – колко бързо може да бъде произведена индивидуалната терапия за всеки пациент, каква ще бъде цената ѝ и дали производството може да бъде мащабирано за десетки хиляди пациенти.
Следващата решаваща стъпка е публикуването на пълните данни
Положителният резултат от INTerpath-001 е важен, но засега компаниите са публикували само topline резултати.
Пълната оценка ще стане възможна след представянето на подробните данни – абсолютния брой рецидиви, hazard ratio, продължителността на проследяването, резултатите в различните групи пациенти, нежеланите реакции и данните за обща преживяемост.
Въпреки тази необходима предпазливост вече има една съществена промяна: персонализирана mRNA противоракова терапия за първи път е доказала клинична полза във фаза III. Ако резултатите издържат при пълния анализ и терапията получи регулаторно одобрение, това може да постави началото на нов клас персонализирани противоракови лечения.
Източници
Moderna – Phase III results for intismeran autogene
Merck – Five-year data for intismeran autogene and Keytruda
Добави коментар
Внимание: Задължително е писането на кирилица.