Учени от Penn State College of Medicine съобщават за откритие, което може да промени начина, по който се подбират терапии при част от пациентите с рак. Изследването показва, че генът EXO1, който нормално участва в ремонта на ДНК, може да се превърне в проблем, когато е прекалено активен.
В нормални условия EXO1 помага на клетките да поправят увреждания в ДНК. Когато обаче раковите клетки произвеждат твърде много от този протеин, той започва да уврежда новосинтезираната ДНК, вместо да я защитава. Това води до геномна нестабилност — един от основните белези на раковите заболявания.
Най-важното в откритието е, че туморите с високи нива на EXO1 започват да приличат биологично на тумори с BRCA мутации, дори когато такава мутация липсва.
Защо EXO1 е важен
EXO1 е ген, който кодира протеин с роля в обработката и ремонта на ДНК. Той участва в процеси, чрез които клетките поправят грешки и увреждания, възникващи при делене.
Проблемът започва, когато EXO1 се произвежда в прекалено големи количества. Според изследователите тогава протеинът започва да действа като прекалено активни „молекулярни ножици“, които разграждат структури в ДНК, важни за стабилността на генома.
Този процес може да доведе до двойноверижни разкъсвания на ДНК и други токсични увреждания, които правят раковите клетки по-нестабилни, но също така и потенциално по-уязвими към определени лекарства.
Връзката с BRCA-подобните тумори
BRCA1 и BRCA2 са гени, които нормално участват в ремонта на ДНК. Когато в тях има наследствени или придобити мутации, рискът от някои видове рак — особено рак на гърдата и яйчниците — се увеличава.
При BRCA-дефицитни тумори клетките не могат ефективно да поправят определени видове ДНК увреждания. Това ги прави чувствителни към лекарства като PARP инхибитори, включително olaparib.
Новото изследване показва, че свръхекспресията на EXO1 може да създаде подобно състояние — туморът се държи като BRCA-мутантен, въпреки че BRCA гените реално са запазени.
В кои видове рак се наблюдава висока активност на EXO1
Според анализа EXO1 е свръхекспресиран при приблизително 20–30% от няколко вида тумори, включително:
- рак на гърдата;
- рак на яйчниците;
- меланом;
- рак на тестисите;
- рак на маточната шийка;
- хепатобилиарни тумори, засягащи черния дроб, жлъчния мехур и жлъчните пътища.
Особено силна връзка е наблюдавана при basal-like рак на гърдата — агресивен подтип, който често е по-труден за лечение.
Какво показват лабораторните тестове
Изследователите са използвали данни от The Cancer Genome Atlas и лабораторни модели с човешки ракови клетки. Те са увеличили активността на EXO1 в клетките, за да проследят какво се случва с ДНК.
Резултатите показват два основни механизма на увреждане:
- разширяване на едноверижни празнини в ДНК;
- разграждане на обърнати репликационни вилки — структури, които се образуват при копиране на ДНК.
И двата процеса могат да доведат до сериозни геномни увреждания. Именно тази нестабилност може да направи туморните клетки по-чувствителни към терапии, които атакуват слабостите в ДНК ремонта.
Възможност за по-прецизно лечение
Най-практичното значение на откритието е, че EXO1 може да се превърне в нов биомаркер.
Ако туморът има високи нива на EXO1, но няма BRCA мутация, той все пак може да се окаже чувствителен към лекарства, които обикновено се използват при BRCA-свързани тумори.
В лабораторните тестове EXO1-свръхекспресиращите туморни клетки са показали повишена чувствителност към olaparib — PARP инхибитор, използван при някои BRCA-мутантни ракови заболявания.
Освен това клетките са реагирали и на cisplatin, широко използван химиотерапевтик. Това повдига възможността при част от пациентите да се постигне ефект с по-ниски дози и потенциално по-малко странични реакции, но това тепърва трябва да се докаже клинично.
Какво означава това за пациентите
Откритието не означава, че лечението на пациентите се променя веднага. Засега резултатите са предимно лабораторни и трябва да бъдат потвърдени в клинични изпитвания.
Но ако бъде потвърдено, EXO1 може да помогне за по-добър подбор на пациенти за таргетни терапии. Това би било особено важно при тумори, които нямат класическа BRCA мутация, но биологично се държат по сходен начин.
Тази посока е част от по-широката тенденция в онкологията — лечението да се избира не само според органа, от който произхожда туморът, а според молекулярните му характеристики.
Защо това е важно за персонализираната онкология
Съвременната онкология все повече се отдалечава от подхода „един вид рак — едно лечение“.
Два тумора в един и същи орган могат да имат напълно различна биология, а тумори в различни органи понякога могат да споделят сходни молекулярни слабости.
EXO1 е пример точно за такъв подход. Ако високата му активност показва уязвимост към PARP инхибитори или platinum-базирана химиотерапия, това може да разшири кръга пациенти, които биха имали полза от вече съществуващи лекарства.
Какво следва
Следващата стъпка е клинично потвърждение. Учените планират да продължат изследванията с цел бъдещи изпитвания при пациенти, чиито тумори показват свръхекспресия на EXO1.
Ключовите въпроси са:
- дали EXO1 надеждно предсказва отговор към PARP инхибитори;
- дали може да се използва като рутинен биомаркер;
- при кои видове рак има най-голямо значение;
- дали лечението може да бъде по-ефективно и по-малко токсично;
- как да се комбинира EXO1 тестването с други молекулярни маркери.
Ако тези въпроси получат положителен отговор, EXO1 може да се превърне в важен инструмент за по-прецизно лечение на част от раковите заболявания.
Добави коментар
Внимание: Задължително е писането на кирилица.